“药品上市许可持有人制度我国药品注册制度改革的突破口”

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年06月14日，信息年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审查审批制度的意见》(国发) 44号)，拉开了深化我国药品监督管理制度改革的大幕。 此次改革的目的不仅是处理考核审查滞后、申报材料质量不高、仿制药质量不高等实际问题，而且要建立科学、比较有效、完整的药品监督管理体制。 在这个监管体制中，药品上市许可持有人制度可以说是其重要支柱之一。

随后，十二届全国人大常委会第十七次会议表示:“国务院批准北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。 ”。 经过深入研究和广泛征求意见，国务院于年6月6日正式发布了《药品上市许可持有人制度试点方案》〔国办发〔〕41号，以下简称《方案》〕。 这意味着药品上市许可持有人制度作为深化药品监督管理体制改革的途径出现了。 通过试点，它将进一步在实践中验证其科学性和可行性，成为正在研究修订的《药品管理法》的核心制度之一，并在我国药品行业全面宣传实施。 我国药品注册制度将形成以药品上市许可持有人制度为中心的新制度。

一、改革现行药品注册制度对我国药品领域快速发展的制约

药品是关系到人民群众生命和健康的不可缺少的特殊商品。 随着我国经济社会的快速发展，人民群众对药品安全性和比较有效性的期待不断提高。 老百姓期待着使用“安心药”，也期待着越来越多的“好药”上市。

与欧、美、日等药品产业发达国家和地区不同，我国现行药品注册制度是上市许可和生产许可“捆绑制”的管理模式。 也就是说，药品上市许可(药品批准文号)只发给持有《药品生产许可证》的生产公司，药品开发机构、科研人员没有独立取得药品上市许可的资格。 这种“捆绑制”的制度设计是20世纪80年代以来唯一的上市许可模式。 市场经济秩序尚未建立，社会研发创新能力有限，以后发药品生产为主的公司，以药品生产为基础进行注册和监管有一定的合理性。 但是，随着我国市场经济体制逐渐完善，医药产业创新研发能力不断快速发展，人民群众的安全性、比较有效性、对药品的诉求不断提高，这种“捆绑制”注册管理的弊端日益凸显，已经成为我国药品领域更加迅速的发展趋势

首先，药品开发的动力不足。 由于上市许可和生产许可相结合，为了将研发成果转化为可采用的医药产品，研发人员或投资建厂，价格增大，不能从事其他新药的研究； 或者追求短期好处，进行技术转让，不再在意药品的进一步改善和完整性。另一种研发人员使用“暗箱操作”的方法私下多次转让、分阶段转让、“重复研发”，达到药品开发低级别的

其次，区域资源配置效率低下。 生产公司为了追求市场利益，扩大药品生产品种，建设新的生产线，导致了药品生产重复建设和生产设备闲置率过高的虚假“繁荣”。 更有少数公司以剂型、包装、规格等不同为由重复申报批准文号，导致上市许可泛滥和空搁置，影响我国制药领域良性秩序的快速发展和创新。

再次，相关主体的权责不明确。 现行许可制度没有明确界定药品生产者、经营者和医疗机构等相关主体的法律责任，导致其各个管理阶段，不仅没有对药品质量在其整个生命周期内始终负全部责任的主体，而且患者权益得不到较为有效的法律保障。 特别是由于现行制度未确定研发人员的法律责任，研发人员以技术转让为理由将质量责任转移给生产公司，药品质量自始至终得不到保障，不能有效地形成上市后药品不良反应的监测和改善。

最后，政府行政资源的浪费。 “捆绑”监管曾起到严格的监管作用，但由于该制度内在的不足，监管部门将大量资源浪费在低水平重复申报的考核审批上，无法形成较为有效的药品全生命周期监管，推动药品产业创新。

上述现行药品注册制度的不足，充分表明该制度与我国药品产业的快速发展不相适应，有必要通过深层制度改革打破僵局，切实提高药品质量，推进药品创新。

二、上市许可持有人制度是深化药品登记制度改革的突破口

药品上市许可持有人制度落地试点标志着我国药品注册制度改革的深化。 药品上市许可持有人制度，一般是指拥有药品技术的药品开发机构、科研人员、药品生产公司等主体提出药品上市许可申请，经药品上市许可批准，对药品质量在其整个生命周期内承担最重要责任的制度。 在该制度中，上市许可证持有人和生产许可证持有人可以是同一主体，也可以是相互独立的两个主体。 根据自身情况，上市许可持有人可以自行生产，也可以委托其他生产公司生产。 委托生产时，上市许可持有人依法对药品的安全性、比较有效性和质量控制性负全部责任，但生产公司根据委托生产合同的规定就药品质量对上市许可持有人负责。 由此可见，上市许可持有人制度与现行药品注册许可制度的最大区别，不仅是取得药品批准文件的主体从药品生产公司扩大到药品研发机构、科研人员，而且是对药品质量自始至终负责的主体，有利于确保和提高药品质量。 也就是说，以药品上市许可持有人制度的试点为突破口，我国的药品注册制度将从上市许可和生产许可的“捆绑制”转变为上市许可和生产许可分离的“上市许可持有人制度”。

推进该制度变革的必要性包括以下四个方面。

第一，有利于药品的开发和创新。 药品上市许可和生产许可分离的管理模式有助于研发人员获得资金、技术和人才，集中进行持续研究和新药研发，研发人员在药品研发、生产、流通、采用的整个周期承担相应的法律责任，促进技术的持续改进和完善，保障药品安全 成为有助于研发人员为眼前利益改变“一女多嫁”和“隐形持有”现象的上市许可持有人的研发人员以技术转让、委托生产或者其他合作的形式生产药品，提高现有生产设备的利用率，促进药品产业的专业化分工，产学研密切合作的机制

第二，有助于优化区域资源配置。 这一制度有利于生产公司以“批号”为资本，以利润为导向，忽视药品安全性，改变低级重复、低级快速发展的表面“繁荣”，但实际上却置身于设备重复和空无谓混乱的现状，药品产业的资源配置。 有利于药品开发和生产公司优胜劣势、结构调整和转型。

第三，有助于提高行政监管绩效。 该制度可以建立药品监管机构集中力量和资源稳定与上市许可持有人的信息表达交流和比较有效的机制，对“上市许可申请”进行全程监管，落实其首要责任； 以“上市许可持有者”为龙头，通过药品在整个生命周期的参与和监管，可以形成“政府主导、多元参与”的药品监管新模式。

第四，有助于明确各主体的法律责任。 该制度有助于梳理和落实药品生命周期中所有参与者的法律责任，加强研发人员、生产者和其他参与者的药品质量、安全责任意识，有助于在药品安全问题发生时确定各主体相应的法律责任，更好地保障药品使用者的健康权益。

该制度可能有上述特点和效果，但如果不考虑我国国情，机械地照搬域外国家和地区的方法，可能会产生上市许可持有人数量过多、素质不高、不利于药品上市后的监管、药品质量风险失控等一系列问题。 因此，在我国建立上市许可持有人制度还必须考虑我国现实国情和可行性等具体问题。 目前，上市许可持有人试点计划充分考虑了上述情况和渐进式制度转轨的可能性，通过顶层设计，构建了我国上市许可持有人制度的基本框架。 在方向已经确定的前提下，坚定不移地推进该制度的建立和完整性是深层制度改革成败的关键。

三、我国上市许可持有人制度的构建

建立上市许可持有人制度是我国药品登记制度改革的核心副本。 《方案》对该制度的试行复印件、试行药品范围、申请人和持有人的条件、受托生产公司的条件、申请人和持有人的义务和责任、受托生产公司的义务和责任、持有人的申请、监管等八个方面进行了计划。 从宏观角度看，《方案》首先规范了以下三个问题。

第一，上市许可持有人制度试点的基本框架和长期快速发展趋势。 《案》的“一”。 考试复印”、“二。 试点范围”和“九”。 对其他“上市许可持有人制度的基本复印件、制度试点的药品品种范围、时间和区域范围分别作出了规定。

如上所述，上市许可持有人制度最明显的变化之一是，取得药品批准文件的主体从原药品生产公司扩大到了药品开发机构、科研人员。 可以预见，上市许可人制度试点后，将发生“上市许可人”与“批准文号持有人”并存、存在相应两种管理方法的“双轨制”现象。 在十个省市试点区域内，药品生产公司按原“捆绑制”方法取得的批准文号仍然比较有效； 与此同时，拥有药品研发机构、科研人员和研发机构及人员的药品公司可以为《方案》实施后批准上市的新药、原研药质量和疗效一致的仿制药和批准上市的部分药品担任“上市许可持有人”。 三年试点期间，该制度将通过实践建立和完善，其经验将进一步上升为法律，最终在药品行业全面宣传实施。 届时，主管部门仍可通过“双轨制”实现新制度与旧制度之间的逐步联系和融和。 例如，通过药品再注册和再评价制度或批准文号收款制，通过加强研究开发转变为上市许可持有人，或诱惑公司成为单一合同或联合生产公司； 并逐步整理、淘汰市场“淘汰”批准文件号，调整药品领域的资源配置和结构优化，最终双轨化，建立单一的上市许可持有人制度。

第二，上市许可持有人制度的申请资格和手续。 《案》中的“三”。 申请人和持有人的条件》，“四。 受托生产公司的条件”和“七。 持有人申请》分别规范了申请人、持有人、受托生产公司应具备的条件，以及不同药品和不同种类的申请手续。

上市许可持有人制度必须面对的棘手问题是如何建立新的药品监督管理模式和药品风险管理机制 这个问题不仅关系到广大人民群众的生命健康安全，也是“上市许可持有人制度试点能否成功”的关键。 《方案》对药品注册申请人、上市持有人、受托生产公司的资质分别作出了规定。 对申请人和持有人来说，确保注册上市药品风险控制的关键措施是“具备药品质量安全责任承担能力”，即提供《药物临床试验风险责任承诺书》和《药品质量安全责任承诺书》等相关文件，并以担保协议或保险合同的形式将其“质量安全责任承诺书”。 对于受托生产公司来说，首要考察是否持有该药品生产范围的“药品生产许可证”及药品gmp证书。

当然，具备适当的资质并不意味着相关主体可以直接成为上市许可持有人。 符合资格的申请人在取得药品上市许可及药品批准文号后，可以成为上市许可持有人。 这意味着药品审查审查批准的标准不会因为上市许可持有人制度的实施而降低，相反上市许可持有人制度进一步将持有人，即药品生产公司、药品研发机构、科研人员的“药品质量安全责任承担能力”要求替换为现行“捆绑制”下的单一公司的责任能力 《方案》只是启动上市许可持有人制度的框架性指导，需要越来越多的细节在考试实践中得到充实和完善。 例如，上市许可持有人的质量安全责任承担能力不仅要基于相关文件的说明，也要基于建立其体系和完整的质量管理机制和机制，这种机制才是药品生命周期中能够切实对药品质量负责的制度保障。 《方案》提到了监管部门上市后“督促持证人建立严格的质量管理体系，确保责任落实”的责任，但没有确定持证人在药品整个生命周期中的主要责任点。 这是因为在考试过程中，上市许可持有人内部监管机构和机制的建立应该成为改革的要点。 只有建立和完善了这个机构和机制，药品主管部门才能真正发挥“主管”的作用，更好地推进“多元参与”、“社会联合治疗”的药品监管新模式，实现药品监管体制的创新。

第三，上市许可持有人制度中各利益相关公司的义务和责任。 《案》中的“五”。 申请人和持有人的义务和责任》，“六。 受托生产公司的义务和责任”和“八”。 监管》分别对上市许可持有人和生产公司的义务和责任，以及药品监管部门的职责和监管方法进行了规范。

注册申请人和上市许可持有人应当在药品开发注册、生产、流通、监测和评价等环节承担相应的义务，并承担相应的法律责任。 这种义务和责任设计实际上确定了上市许可持有人在药品全生命周期中质量的主要负责人的地位。 持有人按照合同约定的方法委托生产和销售药品的，应当依法监督管理其委托的生产、经营等主体，遵守有关法律法规的规定，督促其执行生产、经营等环节的质量责任。

对广大客户来说，上市许可持有人制度可以更好地保障药品使用者的合法权益。 简单来说，上市药品造成的人身损害被批准的，持有人、受托生产公司、销售者负有法律上的连带责任，客户可以向任何一方要求赔偿； 赔偿后，赔偿人根据实际责任归属，依法向负有责任的一方追偿。 这样的制度设计将客户的合法权益放在优先地位，无论发生问题的是药品的生命周期还是药品的生命周期，客户的好处都必须首先得到合理的维护； 此外，将上市许可持有人置于药品风险管理的中心地位，在药品的整个生命周期中担任药品质量的主要负责人。 从药品研发生产的常规经验来看，上市许可持有人是研发的主体，必须对药品的效果和质量有最好的了解，对生产、经营和采用有监督管理的能力。 因为它被恰当地定位为主要的质量负责人，完全符合药品风险管理的规律。

在新注册制度推行过程中，各级药品监督管理部门要加强积极公开，引导行政相对人掌握监管环境的动态变化，享受市场主体原有权益，同时充分告知广大顾客产品新闻，促进安全合理用药。 监管部门要冷静看待药品领域快速发展的趋势和规律，与时俱进，改革监管模式，更好地履行其监管职责。 监管部门不仅要建立对上市许可持有人的监管体制，还必须扩展到对受托生产经营的公司的监管，包括审查审查审查等节点进行静态监管，还必须对药品的整个生命周期进行动态监管； 不仅要自己切实承担监管责任，还要通过上市许可持有人制度推进“多元参与”和“社会共治”新的监管模式和体制的形成。

四、结语

“试球要烤满三天。 识别材料必须等待七年”。 实践是检验真理的标准，也是最终考察制度是否真的行得通的试金石。 试行上市许可持有人制度有助于药品的开发与创新，优化领域资源配置，提高药品监督管理的效果，明确各主体的法律责任。 这不仅标志着我国药品注册制度的巨大变革，也是药品监管体制深化改革的突破口，预示着药品监管体制的浴火重生。